EL PRINCIPIO DEL FUTURO: NANOMEDICINA CATALÍTICA Y CANCER

Nanotecnology And Nanomedicine 

NACE UN NUEVO CAMPO DE INVESTIGACIÓN
"NANOMEDICINA CATALÍTICA"
PARA COMBATIR EL CÁNCER.

En el laboratorio de nanomedicina catalítica UAM-INNN se han diseñado nanopartículas funcionalizadas muy específicas para romper enlaces C-C y C-N tanto de la membrana celular, así como adenas de ADN y ARN de células malignas. La Dra. Tessy María López Goerne y su grupo de Investigación, tienen resultados muy alentadores en especies mayores y especies menores de modelos animales; en la aplicación y funcionamiento de nanoterapia para tumores de alto grado de malignidad.

Se espera que muy pronto los resultados positivos obtenidos en animales, sean una alternativa aprobada por la SSA, para tumores malignos en pacientes humanos.

PARA MAYOR INFORMACIÓN CONTÁCTENOS AL:

INNN, Laboratorio de Nanotecnología.

Tel 56063822 ext. 5034

o al correo electrónico: labnanomed@gmail.com

LOS PACIENTES QUE PODRÍAN SER CANDIDATOS A ESTE TRATAMIENTO DE QUIMIO-NANOTERAPIA SON:

a) AQUELLOS QUE SE ENCUENTREN EN FASE TERMINAL.

b) QUE SU TUMOR O TUMORES ESTÉN LOCALIZADOS.

c) DEBERÁN FIRMAR UNA CARTA DE CONSETIMIENTO INFORMADO, EN LA CUAL LA PARTE MÉDICA Y CIENTÍFICA EXPLICARÁ AL PACIENTE A DETALLE EL PROCEDIMIENTO Y LOS RIESGOS, Y EL PACIENTE TOMARÁ LA DECISIÓN FINAL.

INVESTIGACIÓN DE FRONTERA: INNN-UAM

El Sr. Rector General, Dr. Jose Lema Labadie y el Director Nacional de Institutos y Hospitales de Especialidad, Dr. Julio Sotelo Morales, con una visión amplia y futurista decidieron en el año 2004 fundar el Laboratorio de Nanotecnología aplicada a la Medicina. El objetivo principal fue hacer investigación de frontera con investigadores de la Universidad Autónoma Metropolitana desplazados a un laboratorio de nueva creación en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "MVS".

Como era de esperarse, esto ha dado lugar a la unión de disciplinas, generando un grupo multidisciplinario de alto nivel para resolver problemas de salud pública. Es un privilegio tener un laboratorio en donde académicos y personalidades de la medicina trabajan en conjunto con una misma finalidad: El bienestar del ser humano.

LABORATORIO DE NANOTECNOLOGÍA UAM-INNN

La revolución nanocientífica y nanotecnológica del siglo XXI, se asocia, por una parte, a la "arquitectura atómica y molecular" cuya viabilidad tendrá un impacto enorme en nuestras vidas. Entre sus efectos, destaca su potencial impacto en la NANOMEDICINA, la biología, el medio ambiente, la informática, la construcción y el emergente campo de investigación NANOMEDICINA CATALÍTICA En la actualidad los principales avances prácticos ya se dan en algunos campos como el uso de nanopartículas y nanotubos en la electrónica y las comunicaciones. Lo que no cabe duda es que la revolución ha comenzado. Y también el debate sobre sus beneficios y riesgos. Cuando hablamos de escala nano nos referimos a cualquier cosa más pequeña a 100 nm. Los materiales nano, tienen propiedades notablemente diferentes a los de escala microscópica. La nanociencia por lo tanto, investiga los efectos de estas propiedades. Por otro lado la nanotecnología tiene como objeto explotar estas propiedades para crear nuevas estructuras, aparatos y nanopartículas de todo tipo para aplicaciones diversas.
La nanobiotecnología es la aplicación de la nanotecnología en las ciencias biomédicas y farmacéuticas, que ha generado un sin fin de investigaciones en los últimos 5 años, así como nuevos equipos para el estudio fundamental como aplicado de estos materiales que interactúan con el cuerpo a una escala sub-celular con un alto grado de especificidad.
La aplicación de las llamadas técnicas nanoscópicas y espectroscópicas, como las microscopías electrónicas, FTIR, UV-Vis, RMN-sólidos, etc., ha conducido a un enorme avance en el conocimiento y en las posibilidades de manipulación de los átomos. El inesperado y rápido desarrollo en este tipo de estudios junto con la gran cantidad de campos en donde surgen aplicaciones de alto interés científico y tecnológico, dio lugar al nuevo campo del conocimiento Nanociencia y Nanotecnología (N&N) y así se hizo necesario el trabajo en multidisciplina con amplio interés científico-tecnológico principalmente en MEDICINA, bionanotecnología, farmacia, etc.
Desde un punto de vista general, la nanociencia comprende, al menos, dos aspectos: por una parte, el estudio de las propiedades termodinámicas, estructurales y dinámicas de las interfases de los sólidos, que incluye posibles sustancias adsorbidas en las superficies de los mismos, incluyendo reacciones químicas localizadas en la interfase. Por otro lado, la posibilidad de modificar o reestructurar superficies generando patrones de tamaño nanométrico para que tengan aplicaciones "a la medida de las necesidades". Bajo este concepto se han desarrollado: el enfoque “descendente” (“top down approach”) en el cual se intenta reproducir en escala nanométrica lo que hasta ahora se producía en escala micrométrica, y el enfoque “ascendente” (“bottom-up approach”) en el cual se generan estructuras complejas supramoleculares a partir de la autoorganización de moléculas más sencillas.

En este punto es preferible aclarar las escalas involucradas en cada caso. En el campo de la Nano/Microtecnología existe un enorme interés en el desarrollo de métodos de fabricación precisos, reproducibles y de bajo costo, de estructuras regulares de tamaños cada vez más pequeños (miniaturización) que van desde la escala del micrón hasta el nanómetro. Así por ejemplo, las tendencias actuales se concentran en producir nanoclusters, materiales con nano/micro cavidades, nanosensores, nanoimplantes, nanobots, etc.
Las implicaciones científico-tecnológicas de la N&N se ven reflejadas en las inversiones hechas en los países industrializados. En los Estados Unidos se han abierto, en los últimos dos años, alrededor de treinta centros dedicados a N&N, donde la financiación por parte del gobierno aumentó en un 23% los 422 mil millones de dólares otorgados a proyectos de N&N en el 2001. Una realidad similar se ha visto en los últimos años en la Unión Europea, donde el presupuesto para N&N ha aumentado de 316 mil millones de dólares en 1997 a 835 mil millones de dólares en la actualidad. En los últimos años la N&N ha comenzado a ocupar un espacio relevante en los países en “vías de desarrollo”, tal es el caso de la India, donde se han consolidado instituciones dedicadas a la investigación en N&N, como el Central Electronics Engineering Research Institute de Pilani, e instituciones interesadas en financiar investigación en N&N, como el Institute of Science of Bangalore. La razón del creciente interés en N&N radica en el hecho que ha sido demostrado que investigaciones básicas en N&N han sucedido en avances tecnológicos y a su vez en la obtención de productos con alto valor agregado. obtención de nanomateriales a la medida.

RESERVORIO NANOESTRUCTURADO PARA PARKINSON

La muerte del 70 al 80 % de las neuronas dopaminérgicas, en la sustancia nigra pars compacta del mesoencéfalo, es la causa de la falta de dopamina en el Síndrome de Parkinson, que fue descrito por primera vez por James Parkinson en 1817 en su ensayo del temblor en reposo (Assay on the shakind palsy). Además de ser la segunda enfermedad más común relacionada con la edad después del Alzheimer, que afecta a cerca del 2 % de la población de la tercera edad.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza al presentar temblores en los brazos, las piernas, la mandíbula y la cara. Entumecimiento o rigidez del tronco y las extremidades, bradicinesia (lentitud de movimiento), inestabilidad postural o trastornos del equilibrio y la coordinación51.
Hasta la fecha la ciencia médica no han proporcionado las causas de la muerte de las neuronas dopaminérgicas. La dopamina pura, no se utiliza como fármaco en el tratamiento del síndrome de Parkinson, debido a que es una molécula altamente reactiva y se descompone inmediatamente a DOPAQUININA en condiciones ambientales. Así mismo, su estructura química no le permite cruzar la barrera hematoencefálica (BHE). Para el tratamiento clínico de esta enfermedad se usa su precursor natural: L-3,4 dihidroxi fenialanina (L-Dopa ó levodopa) desde 1967.
La L-Dopa se administra por vía oral, se adsorbe en la región superior del intestino delgado y la concentración máxima en el plasma se alcanza en 1 hora. Posteriormente cuando atraviesa la BHE se transforma a dopamina por descarboxilación. La concentración de la levodopa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es 12 %. Y lo que llega a la zona dañada (núcleo caudado) no se conoce. Es por ello que en este proyecto de investigación se ha diseñado un dispositivo nanoestructurado, estabilizando la dopamina, el cual se coloca en ratas sepa Wistar usando cirugía estereotáxica para liberar este neurotransmisor directamente en la sustancia nigra.

El modelo animal usado en este estudio es poner a las ratas parkinsonianas con 6-hidroxidopamina.

RESERVORIO NANOESTRUCTURADO PARA EPILEPSIA

Actualmente existe en México un 4% de casos de epilepsia (SERSAME-Secretaría de Salud), de los cuales el 80% corresponden a epilepsia de Lóbulo Temporal. Hasta el momento la administración de los fármacos antiepilépticos es por vía sistémica (oral, intramuscular, etc.); con esta forma de administración se pierde alrededor del 90% del compuesto activo y sólo llega menos del 10% al foco epiléptico en el cerebro; además de causar efectos secundarios tóxicos severos en el paciente. La alternativa desarrollada en este proyecto de investigación científica, fue obtener un dispositivo nanoparticulado biocompatible con tejido cerebral que liberara directamente el fármaco en el sitio afectado. Para este propósito se controló en el nanomaterial: la porosidad, tamaño de partícula, fase cristalina, grupos funcionales de la superficie nanoestructurada, concentración de fármaco ocluido, densidad electrónica, biocompativilidad, etc. De esta manera se obtuvo una liberación controlada del fármaco antiepiléptico “in situ” en SNC, directamente en las neuronas del lóbulo temporal. Esta liberación del antiepiléptico se logró a largo plazo (un año). Así mismo, el proyecto abarca la colocación del reservorio del material nanoestructurado, usando cirugía estereotáxica en ratas Wistar, estudios histopatológicos e inmuno-histoquímicos para comprobar la biocompatibilidad del material implantado y el estudio funcional de eficiencia de liberación en animales a quienes se les indujo epilepsia por el método de Kindling (químico y eléctrico) valorando su efecto sobre la actividad eléctrica espontánea e inducida de neuronas de rata.

¿Por qué Nanociencia y Nanotecnología?
Hemos desarrollado una habilidad para transformar la materia, pero no para crearla. A pesar de esto a cada momento nos sorprendemos de la cantidad de nuevos materiales que surgen día con día, por ejemplo en el área de la química inorgánica y su aplicación en las ciencias de la vida o los nuevos biomateriales. Nuestro entorno tecnológico está lleno de sólidos con propiedades físicas y químicas que hace apenas una década jamás nos hubiéramos imaginado. Pero éstas no se han descubierto como el caucho, sino que a través de la comprensión de cómo se unen los átomos y las moléculas, es decir, trabajando con lo pequeño “nano”. Una legítima aspiración de alguien que trabaje en el área de materiales es ser capaz de predecir en forma confiable el comportamiento de éstos en una amplia escala de tamaños y tiempos. Además, también hacer arquitectura de los átomos y moléculas que componen el material; es decir, propiedades a escala atómica.

El término clínico conocido como epilepsia se define como una despolarización de las neuronas, caracterizada por la repetición de crisis, consecuencia de una descarga eléctrica excesiva. Dicha manifestación consiste en una serie de acontecimientos anormales, bruscos y transitorios, que pueden incluir alteraciones de la conciencia, motoras, sensoriales, autonómicas o psíquicas percibidas por el paciente o un observador. Según una clasificación de tipo, existen crisis generalizadas, parciales o focales, de múltiples tipos y no clasificables. Actualmente los tratamientos farmacológicos recomendados son poco accesibles al grueso de la población debido a sus altos costos. Un aspecto importante en la medicación es la periodicidad de las tomas de los fármacos lo cual implica una gran regularidad y control de dosificación. Si se considera que la mayor parte de los tratamientos son sintomáticos, es decir que su interrupción suele provocar la reaparición de las crisis, su administración se prolonga durante años, en ocasiones toda la vida, y esto exige una valoración especial de aspectos tales como la toxicidad, comodidad de administración y cumplimiento terapéutico, que depende en gran medida del nivel socioeconómico de los pacientes.

La epilepsia mesial temporal se genera por la pérdida neuronal y la existencia de astrogliosis, generando una disminución del tamaño del hipocampo. La atrofia hipocampal se identifica en la imagen RM mediante la comparación de ambos lóbulos; disminuye el tamaño del hipocampo y existe alteración de la señal, logrando así un porcentaje de detección del 80 al 90%. Los especialistas en estudios de epilepsia en ratas tipo Wistar detectan exactamente la posición del foco epiléptico. Es exactamente en “el foco” donde se coloca el nanoreservorio biocompatible para la liberación del fármaco antiepiléptico. Se ha diseñado una cánula para hacer un cilindro de 1 mm por 1.5 mm de tamaño y 1.5 g de peso.

Cirugía estereotáxica para colocar el reservorio en varios grupos de ratas Wistar. La colocación de los reservorios en el lóbulo temporal de las rata se realizó con cirugía estereotáxica. Para ello se usó un Atlas estereotáxico, el cual es un conjunto de mapas cerebrales de las ratas. Estos mapas tienen coordenadas que permiten al especialista que la va a efectuar, llegar a una determinada región del cerebro de la rata con un aparato estereotáxico. La referencia externa de localización se llama Bregma. En cada mapa del atlas se presenta una estructura del cerebro que ubica los ejes espaciales necesarios. Un atlas estereotáxico contiene todas las secciones cerebrales, tales como: secciones frontales tomadas a diferentes distancias anteriores y posteriores a bregma. Así, localizando en una de las páginas de un atlas estereotáxico una estructura neural (que no se puede ver a en nuestro animal), se puede saber la localización exacta de la misma en relación a bregma. Siempre es necesario probar una serie de coordenadas, cortar y teñir el cerebro del animal, ver dónde se ha realizado la lesión, corregir los valores y hacerlo con una “n= número de animales” que nos de una estadística casi exacta. La “n” en este proyecto siempre será n=6.

El Aparato estereotáxico, es un instrumento que permite al experto situar el reservorio por medio de una cánula en un lugar específico del cerebro. El dispositivo incluye un soporte para la cabeza, que mantiene el cráneo del animal en la orientación adecuada, un soporte para la cánula y un mecanismo calibrado que permite desplazar este soporte en los tres ejes espaciales a lo largo de las distancias previamente calculadas: anterior-posterior, dorsal-ventral, y lateral-medial. Tras haber obtenido las coordenadas estereotáxicas, el investigador anestesia al animal, lo coloca en el aparato, y corta el cuero cabelludo. Así, deja expuesto el cráneo de forma que se puede situar la punta de la cánula o del electrodo sobre el bregma. El experto mide la localización de este punto para cada uno de los ejes y mueve la cánula a lo largo de la distancia adecuada en los ejes antero-posterior y lateral-medial hasta situarlo en un punto exactamente por encima del objetivo. Trepana entonces un agujero a través del cráneo justo por debajo de la cánula y hace descender el dispositivo a través del tejido nervioso hasta la profundidad necesaria. Ahora la punta de la cánula se halla situada en el lóbulo temporal para este proyecto y el investigador produce la lesión. La cirugía estereotáxica se utilizó también en el presente trabajo para colocar los electrodos del electroencefalógrafo (EEG) y dar seguimiento al estudio de epilepsia (provocada por Kindling químico) con y sin reservorio cargado de los antiepilépticos. En ambos casos, una vez finalizada la intervención quirúrgica se cose la herida, se saca al animal del aparato estereotáxico y se le permite recuperarse de la anestesia.

Para la implantación de titania en la amígdala basolateral (ABL) los animales se anestesiaron con ketamina-xilazina (80 y 12 mg/kg. i.p. respectivamente), mediante cirugía estereotáxica se colocó un cilindro de titania de 1 X 1.2 mm de diámetro y altura respectivamente en la ABL (coordenadas AP = -2.3; L = 4.8; V = 8.5, Atlas de Paxinos y Watson, 1998). Se dejaron en recuperación durante 7 días con alimento y agua ad libitum en cajas de acrílico individuales.

Micrografías de Barrido de cortes histológicos del lóbulo temporal de varias series de ratas Wistar, motivo del presente estudio: (a) sección de amigdala con el reservorio de TiO2-fenitoina sódica después de 6 meses de implantado. Se observa en la frontera tejido-nanoreservorio de TiO2-fenitoina sódica que no hay dispersión de nanopartículas. (b) sección de amigdala con el reservorio TiO2-fenitoina sódica completo, después de 12 meses de implantado. Se midió con el microscopio y permanece intacto en tamaño y sin haberse movido del lugar que se colocó. (c) acercamiento a 3000 X hacia el reservorio TiO2-fenitoina sódica, el tamaño de nanopartícula se mantiene después de un año de colocado en el tejido cerebral. (d y f) sección de amigdala con el reservorio de TiO2-ácido valproico después de 6 meses de implantado, se puede observar que no se ha movido y no hay dispersión de las nanopartículas. En la frontera tejido cerebral – reservorio no hay dispersión de las partículas. (e) acercamiento a 3300X en donde se ve claramente que el tejido cerebral entra en el reservorio. (g) grupo de neuronas. (h) corte de amígdala de rata sana después de seis meses de implantada. (i) acercamiento a 4500 X del tejido alrededor del implante. (j). acercamiento al implante de TiO2-fenitoina sódica después de 1 año de implantado que muestra que a pesar de que el tejido cerebral entra en los poros de la matriz nanoestructurada, este no tapa los poros del material y permite la liberación del fármaco sin problema. (k) acercamiento a 4000X en los alrededores del implante TiO2-ácido valproico después de 8 meses. (l) grupo de neuronas alrededor del implante TiO2-ácido valproico el aumento es 2000X. (m) acercamiento de la micrografía anterior para captar una sola neurona con un aumento de 5500X. (n) vasos sanguíneos en el corte histológico anterior. (o) rata Wistar. (p) portamuestras de microscopía electrónica de barrido con un corte histológico de la amigdala.

Estudio histopatológico
Los cerebros fueron cortados y conservados en solución de formaldehído al 4% durante 15 días. Se obtuvieron secciones de 10 μm en parafina y se observaron en un microscopio óptico Leica. El corte está teñido mediante la técnica de Bielchowsky, la cual permite visualizar microfibrillas neuronales e integridad del soma celular. Se observó claramente que la posición del implante no varía después de seis meses de permanencia en el encéfalo de los animales de experimentación, lo cual indica una alta compatibilidad entre la reservorio nanoestructurado y el tejido nervioso.
Para comprobar la no existencia de respuesta glial ante el implante, se obtuvieron cortes de la zona encefálica implicada para realizar un análisis histológico y evaluar el daño neuronal. En la figura se observa el implante de TiO2-solgel y la interacción con el tejido nervioso sin detectarse lisis celular, aunque alrededor del TiO2 se aprecia una reacción que sugiere ligera inflamación.

Cinética de liberación
Las siguientes cinéticas de liberación han sido obtenidas “in vitro”. Se hicieron pastillas de 20 gramos de las muestras de TiO2–sol-gel-xVPA y TiO2–sol-gel-xPh con diferentes concentraciones de fármaco. Estas se colocaron en un vaso de precipitados en 80 mL de agua destilada a una temperatura de 37.3 °C. Toda experiencia se hizo por triplicado. Se tomaron alícuotas del sobrenadante para ser analizadas y cuantificada la cantidad de fármaco, usando espectroscopía UV-Vis (Varian Cary III Spectrophotometer). Se usó un pico característico de la fenitoina sódica a 232 nm. En los reservorios de ácido valproico la cuantificación se hizo con espectroscopía infrarroja y las pastillas fueron inmersas en agua deuterada.

La velocidad a la cual tanto el ácido valproico (VPA) como la fenitoina sódica (Ph) son liberados está determinado por la porosidad del material en el cual están encapsulados, así como por las fuerzas débiles de interacción que existen entre la matriz → reservorio. Se observa en ambos casos que existe un decremento en la concentración liberada. Esto se puede explicar si hacemos un balance de masa. El resultado de este estudio muestra una descarga importante en las primeras horas (al que llamamos disparo inicial). Posteriormente la velocidad de liberación es muy lenta, tal y como esperábamos.

Resultados de la liberación controlada de los fármacos antiepilépticos (ácido valproico) en las diferentes series de ratas cepa Wistar (n=6).
El ácido valproico es un medicamento de amplio espectro ya que protege contra las crisis generalizadas, mioclonías, crisis parciales complejas, etc. Su mecanismo de acción es aumentar los niveles de GABA y hasta la fecha se desconoce cuales son los sitios blanco sobre los que actúa en el SNC. Es aplicado por vía sistémica y protege contra las crisis de ECH, PTZ (Ragsdale y Avoli (1998). En este caso en particular (tecnología de punta) se libera de un material nanoestructurado colocado directamente en el foco epiléptico.

La epilepsia en las ratas de este proyecto es provocada con Pentilentetrazol (PTZ) ya que es utilizado ampliamente por su conveniencia y parecido al Kindling eléctrico de la amígdala. Después de tener a las ratas presentan crisis epilépticas en fase IV y V, se dejan recuperar las ratas durante 7 días y posteriormente se implanta el reservorio y se inicia la valoración de los efectos de la aplicación de reservorio de TiO2-solgel-VPA en la amígdala basolateral (ABL), sobre las crisis provocadas por el Kindling químico.

El implante del reservorio TiO2-solgel nanoestructurado, sin antiepiléptico no provocó ninguna alteración conductual ni electrográfica sobre las crisis por kindling. El implante del reservorio con fenitoina sódica solo protegió a la mitad de los animales kinleados. Sin embargo, el implante de los reservorios TiO2-solgel-VPA-100, 200, 400 no provocó ninguna alteración conductual en las ratas, indicativo de que no existe daño neurotóxico y las protegió de crisis generalizadas en un 96% cuando se implantó la matriz TiO2-solgel-VPA-200. Este reservorio implantado en la ABL inhibió la difusión de la actividad epiléptica desde la ABL en ratas previamente kindleadas debido a la liberación local del ácido valproico directamente en la ABL.

CANCER: NUESTRAS NANOPARTÍCULAS UNA OPCIÓN PARA EL CANCER

Las moléculas químicas de los fármacos no sólo tienen que resultar efectivas contra las enfermedades, sino también ser lo bastante fuertes para ir del lugar por donde entraron al cuerpo hasta donde tienen que actuar. Como el cuerpo dedica muchos esfuerzos a perseguir y destruir cosas que están donde no deben -ya se trate de moléculas, virus, bacterias o incluso células errantes del mismo cuerpo-, no es proeza fácil diseñar fármacos capaces de lograrlo.

Uno de los principales retos a los que se enfrenta la investigación en NANOMEDICINA lo constituye el desarrollo de terapias farmacológicas dirigidas específicamente a los tejidos enfermos, evitándose daños potenciales en células sanas adyacentes. La nanotecnología, una joven disciplina científica que empieza a hacerse un hueco en los centros de investigación más prestigiosos de todo el mundo, ofrece soluciones imaginativas para lograr tratamientos más selectivos. Las nanoestructuras que se investigan en el Laboratorio de Nanotecnología INNN-UAM son altamente innovadoras para tratar el cáncer. Cuando lleguemos a la terapia del cáncer idonea se habrá resuelto uno de los grandes problemas del mundo. Esta sería aquella capaz de desempeñar las siguientes funciones: reconocer las células cancerígenas, diagnosticar el tipo de cáncer, descargar el fármaco en las células enfermas, indicar la concentración del fármaco en el tumor´o catalizar las células malignas para crear apoptosis sin dañar las benignas (NANOMEDICINA CATALÍTICA) e informar sobre el nivel de destrucción de células cancerígenas (con NANOBOTS). En nuestro laboratorio ya se han obtenido nanoestructuras capaces de desempeñar tres de las funciones citadas, y están siendo testadas 'in vivo' en una línea celular C6. Posteriormente se trabajará con perros inoculados con células de tumores GBM humanos para finalmente pasar a seres humanos. Nuestro principal objetivo es hacer nanomedicina catalítica aplicada al cáncer, sin dejar de considerar la liberación controlada de quimioterápicos directamente e los tumores. Así mismo, diseñar materiales nanoestructurados molécula a molécula (arquitectura supramolecular) logrando arreglos atómicos selectivos a células malignas. Por otro lado que los materiales obtenidos tengan una mayor capacidad para liberar quimioterápicos en el sitio dañado, logrando una cinética de orden cero para un contacto directo célula-fármaco a largo plazo.

La investigación científica que actualmente estamos realizando es para obtener agentes alquilantes nanoestructurados para tratamiento de cáncer (NANOMEDICINA CATALÍTICA), los cuales son probados en modelos animales de cáncer con ratas Wistar, usando una línea celular C6. Por motivos de trámite de patente no se pondrá la composición de los materiales nanoestructurados, así que los llamaremos "Nanotess".

Con las nanopartículas Nanotess, hemos logrado hasta el momento una reducción tumoral en modelos "in vivo" del 55.7% como se muestra en la fotografía y la gráfica. Seguimos optimizando lod materiales y cambiando ligeramente su composición y su densidad electrónica de acuerdo a los resultados obtenidos y en este momento hemos logrado una reducción tumoral del 90%, lo cual estamos por reportar en una revista indexada.

Como es bien sabido, el CÁNCER es un crecimiento tisular producido por la proliferación sin control de las células, es decir las células olvidan como morir, las cuales tienen gran capacidad para invadir y destruir los tejidos. Puede originarse a partir de cualquier tipo de célula en cualquier parte del cuerpo. Tampoco se considera una enfermedad única sino un conjunto de enfermedades que se clasifican en función del tejido y célula de origen. Existen varios cientos de formas distintas, siendo tres los principales subtipos: los sarcomas que proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos, nervios, vasos sanguíneos, músculos y tejido adiposo. Los carcinomas de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que tapizan las cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y próstata. Los carcinomas incluyen algunos de los cánceres más frecuentes, entre ellos se encuentran las leucemias y los linfomas, que incluyen los cánceres de los tejidos formadores de las células sanguíneas.

El cáncer puede ser tratado con quimioterapia, radioterapia y/o cirugía. En nuestro Laboratorio de Nanotecnología para la medicina (NANOMEDICINA) de la UAM - INNN, ubicado en las instalaciones del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "MVS", hemos desarrollado nanoestructuras catalíticas como una alternativa quimioterápica para pacientes con cáncer. La investigación está basada en el estudio de todos los tipos de quimioterápicos que existen en el mercado y las propiedades fisicoquímicas que tienen en común. Para sintetizar un quimioterápico nanoparticulado con una velocidad alquilante potencializada.
Para comprender la quimioterapia, primero es necesario entender qué es el ciclo celular. La quimioterapia es eficaz dado que los fármacos usados afectan cierta fase del ciclo vital de las células. Para replicarse, cada célula pasa por un ciclo de cuatro etapas. La primera, llamada G1, sucede cuando la célula se prepara para replicar sus cromosomas. La segunda se denomina S; en ella ocurre la síntesis de DNA y éste se duplica. La siguiente fase es G2, cuando se duplican el RNA y la proteína. La etapa final es la fase M, la de la división celular real. En esta última, el DNA y RNA duplicados se dividen y desplazan hacia extremos separados de la célula. De hecho, ésta se divide en dos células funcionales idénticas. Dependiendo del medicamento elegido, la quimioterapia afecta a las células malignas en una de tres formas: (1) Dañando el DNA de las células cancerosas de tal modo que éstas ya no puedan reproducirse. (2) Durante la fase S del ciclo celular, inhibiendo la síntesis de cordones de DNA nuevo de tal manera que no sea posible replicación celular alguna. (3) Deteniendo el proceso mitótico de tal modo que la célula cancerosa no pueda dividirse en dos células.

Existen más de 100 fármacos antineoplásicos que se suelen usar en combinación, que se clasifican en: (I) Agentes alquilantes: su mecanismo de acción general, es el daño inducido al ADN celular (tanto neoplásico como sano) al incorporar grupos alquilo, y de esta manera alterar o evitar la duplicación celular, como las mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, alquilsulfanatos y cis-platino. (II) Antimetabolitos, que son sustancias análogas a componentes naturales como el ácido fólico y el metrotexato. (III) Alcaloides, como la vincristina. (IV) Antibióticos antitumorales, como la doxorubicina. (V) Tratamiento hormonal del cáncer y (VI) Cisplatino y derivados.

Los "nanotess" son agentes alquilantes que tienen un mayor acceso a la célula maligna porque las partículas que los componen miden apenas unos cuantos nanómetros.

ACCIÓN CATALITICA ALQUILANTE: SÚPER ÁCIDOS SÓLIDOS

La alquilación es un proceso catalítico que requiere un catalizador de naturaleza ácida fuerte, con una alta densidad de sitios ácidos de Brönsted y Lewis. La alquilación es usualmente usada para aumentar la utilidad de un producto, por ejemplo, la industria petroquímica transforma el petróleo en gasolina de alto octanaje con agentes alquilantes. También se pueden alquilar las aminas en el enlace N-C, como en la reacción de anilina con alcohol metílico en presencia de un CATALIZADOR de ALQUILACIÓN:

C6H5NH2 + 2CH3OH → C6H5N(CH3)2 + 2H2O

En la industria del petróleo, la alquilación es un proceso de síntesis química que consiste en la reacción de olefinas ligeras (tales como etileno, propileno, y semejantes) con hidrocarburos saturados (usualmente 3-metilpropano) dando lugar a hidrocarburos saturados de cadena ramificada para obtener un producto de alto peso molecular y un número grande de carbonos. El producto tiene un alto índice de octano y es usado para mejorar la calidad de combustibles de rango gasolinas. El proceso fue originalmente desarrollado durante la Segunda Guerra Mundial para producir gasolina de aviación de alto octanaje. Su aplicación principal actual está en la producción de gasolina automotora sin plomo.

Reacciones
Tomando como ejemplo la reacción de eteno (olefina) con el isobutano:
CH2 = CH2 + (CH3)3CH → (CH3)3CCH2CH3
La reacción de alquilación es iniciada por la adición de un protón (H+) a la olefina:
H2C=CH2 + H+ -------- H3C-CH2+

La olefina protonada (ion carbonio) luego reacciona con el isobutano por abstracción de un protón desde el isobutano para producir el ión t-butil carbonio:

La reacción de este ión carbonio terciario con la olefina procede por combinación de las dos especies:

para producir un ión carbonio más complejo de seis carbonos el cual rinde un producto estabilizado por abstracción de un protón desde otra molécula de isobutano:

Los procesos de alquilación son exotérmicos y dependen directamente de la reactividad del carbón terciario. Como es bien sabido, es necesario que el catalizador sea muy ácido, por lo tanto los más comunes son: ácido sulfúrico (H2SO4), fluorhídrico (HF) o cloruro de aluminio (AlCl3).

Debido a la corrosión producida por estos ácidos fuertes, que son líquidos, en la década de los 90´s inicia un intenso estudio para obtener los llamados "súper ácidos sólidos", los cuales deberían tener la misma acidez o superior a la del ácido sulfúrico y siendo materiales sólidos se evitaría la corrosión de los reactores.

¿QUÉ RELACIÓN HAY CON NUESTRO LABORATORIO?

Desde 1982 hasta el año 2000 desarrollé por el proceso sol-gel materiales catalíticos para la Industria petroquímica. Todos ellos estaban sintetizados "sobre medida", con las especificaciones y propiedades físicas y químicas para cada reacción. Durante los 90´s no fuimos la ecepción y mi investigación estuvo orientada hacia los súper ácidos sólidos. Se obtuvieron varios resultados que fueron publicados. Posteriormente ante el éxito de hacer catalizadores heterogéneos "sobre medida", me solicitaron trabajar en contaminación atmosférica y finalmente en contaminación de aguas residuales con fotocatalizadores para usar la luz del sol y convertir contaminantes tóxicos en compuestos inocuos. Así mismo durante este tiempo dirigí numerosas tesis de postgrado .

A partir del año 2000 descubrí que la macro-naturaleza, la que nuestros ojos pueden ver todos los días, era igual a la naturaleza interna de nuestro cuerpo y fusioné los conocimientos de investigación en nanotecnología de materiales para petroquímica y contaminación con la medicina. Dedicándome desde ese año a la nanomedicina, principalmente sintetizando materiales nanoestructurados de liberación controlada para enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC). Tres años después a la obtención de catalizadores de alquilación sobre enlaces C-N de cadenas de ADN, para combatir el CANCER de una manera diferente a la conocida hasta la fecha. Así junto con mi grupo de investigación inicio una nueva etapa científica, a la que he llamado NANOMEDICINA CATALÍTICA.

TESIS DE POSGRADO DIRIGIDAS EN LOS ÚLTIMOS AÑOS:

29-“Optimización de los parámetros de síntesis de nanomateriales sol-gel para liberación controlada de fármacos para Parkinson”. Alumna: Dulce Esquivel. Tesis de Maestría Universidad de Guanajuato. Noviembre del 2006.
30-"Obtención de catalizadores metálicos por el método sol-gel". Alumno, Maximiliano Asomoza Palacios. Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, 1992.
31-"Estudio de las propiedades ácidas de catalizadores preparados por el proceso sol-gel". Alumno, Juan Navarrete Bolaños. Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Noviembre 1996.
32-"Síntesis y caracterización de hidrotalcitas sol-gel". Alumna, Esthela Ramos. Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Octubre 1997.
33-"Síntesis de óxidos mixtos magnesia-sílice y magnesia-sílice sulfatada por el proceso sol-gel". Alumna, Ma. Elena Llanos, Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Enero de 1998.
34-"Estudio teórico experimental de catalizadores metálicos soportados en titania via sol-gel". Alumno, Enrique Sánchez Mora. Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Febrero del 2000.
35-"Catalizadores superácidos circonia-sílice y circonia-sílice sulfatada obtenidos por el proceso sol-gel". Alumno, Francisco Tzompantzi. Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Noviembre del 2002.
36-“Catalizadores superácidos ZrO2 dopada con heteropoliácidos para obtención de DIPE. Alumno, Gonzalo Hernández Cortés Tesis de Doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Noviembre del 2002.
37-“Síntesis y caracterización de óxidos mixtos sol-gel de magnesia-titania”. Alumno, Jesús Hernández Ventura. Tesis de doctorado de la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Presentada en Mayo del 2003.
38-“Síntesis y caracterización de compuestos de Li-Ba-Ti obtenidos por el procesos sol-gel”. Alumna: Aracely Hernández R. Tesis de doctorado en la Universidad Autónoma de Nuevo León. Presentada en Mayo del 2003.
39-Estudio del sistema óxido mixto sol-gel ZrO2-TiO2 y sus propiedades texturales y estructurales. Alumna: María Elena Manríquez. Tesis de Doctorado de la UAM-I. Enero 2005
40-“Indio soportado en diferentes arcillas sol-gel y su actividad fotocatalítica”. Gustavo Porras. Tesis de Doctorado. Universidad de Guanajuato. Presentada en Octubre del 2004
41-“Efecto de la forma de sulfatación en la acidez de titania sol-gel”. Alumna: Emma Elisa Ortiz Islas. Tesis de Doctorado de la UAM-I. Mayo 2005.
42-“Propiedades fotocatalíticas de Metales de transición soportados en zirconia sol-gel”. Alumna: Mayra Álvarez Lemus. Tesis de Doctorado de la UAM-I. En dirección.
43-“Optimización de un reservorio de sílice sol-gel para liberación controlada de IFC-305 para fibrosis quística”. Tesis de Doctorado UAMI. Alumno: León Albarrán , En dirección.
44-“Preparación de reservorios nanoestructurados biocompatibles con tejido cerebral, para la liberación de dopamina en el caudado. Tratamiento de Parkinson”. Tesis de Doctorado. UAM-X. Alumno Noel Plascencia. En Dirección.
45-"Síntesis y caracterización de nanoreservorios por el método sol-gel, para liberación controlada de fármacos: Parkinson". Tesis de Doctorado. Universidad de Guanajuato. Alumna: Dulce María Esquivel Gómez. En Dirección.

46-“Encapsulación de fármacos antidepresivos de tercera generación en materiales nanoparticulados, y su liberación en Sistema Nervioso Central”. Tesis de Doctorado. Universidad de La Habana, Cuba – Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (INNN). Alumna: Mayra González.

47-“Modelación de la Dinámica Fractal de Señales Cerebrales Epilépticas”. Trabajo Postdoctoral. UAMI – INNN. Alumno: Dr. Miguel Patiño Ortiz. Concluido en diciembre del 2007.
48-“Modelación de matrices nanoestructuradas para liberación controlada de fármacos quimioterápicos para el tratamiento parcial de osteosarcoma”. Trabajo Postdoctoral. UAMI – INNN. Alumna: Dra. Sonia Recillas Gispert. Concluido en diciembre del 2007.